У мозку людей і мишей з хворобою Альцгеймера виявили раніше невідомі патологічні структури – мітохондріальні бляшки. Про це повідомляє команда біохіміків, генетиків і геронтологів у статті в журналі Nature Neuroscience, на яку звертає увагу видання ScienceAlert.
Хвороба Альцгеймера – найпоширеніша форма деменції, від якої страждають приблизно 57 мільйонів людей у світі. До середини століття ця цифра може перевищити 150 мільйонів. Класично її пов’язують з накопиченням у мозку бета-амілоїдних пептидів і неправильно згорнутих білків тау, що призводить до загибелі нейронів і погіршення пам’яті та мислення.
Останніми роками все більше уваги приділяють ще одному можливому ключовому чиннику – порушенню роботи мітохондрій, «енергетичних станцій» клітини. Нова робота пропонує додаткову ланку в цій картині: накопичення специфічних мітохондріальних бляшок (mitochondrial plaques, MPs), які можуть бути окремою патологічною ознакою хвороби.
Що таке мітохондріальні бляшки
За словами біохіміка Пола Роббінса (Paul Robbins) з Університету Міннесоти, мітохондріальні бляшки – це раніше неописана риса хвороби Альцгеймера. Вони виникають унаслідок порушення мітофагії – процесу, за допомогою якого клітина розпізнає й утилізує пошкоджені мітохондрії.
У мозку генетично модифікованих мишей з моделлю Альцгеймера та в посмертних зразках мозку людей з цим діагнозом дослідники побачили скупчення нейтральних і кислих мітохондрій на різних стадіях руйнування. Частина з них залишалася «застряглою» в кислотних «сміттєвих пакетах» клітини – везикулах, що мають транспортувати або перетравлювати відходи.
Ще ранні електронно-мікроскопічні дослідження вказували на велику кількість дегенеруючих мітохондрій у мозку пацієнтів з Альцгеймером. Нещодавні роботи тієї ж групи показали й порушення мітофагії в моделях хвороби. Однак попередні вимірювання в мишей з мутаціями, що імітують Альцгеймер, були непрямими й недостатньо чутливими.
Як виміряли порушення мітофагії
Щоб напряму оцінити мітофагію, вчені використали трансгенних мишей із вбудованим у геном «репортером мітофагії» – білком Keima. Це флуоресцентний білок, чутливий до кислотності середовища: він світиться зеленим у нейтральних мітохондріях і помаранчевим у кислих.
Вимірюючи сигнал Keima разом із набором білків, важливих для роботи мітохондрій, дослідники показали, що мітохондріальні бляшки можуть з’являтися як самостійно, так і поруч із бета-амілоїдними скупченнями – однією з класичних ознак Альцгеймера.
У міру прогресування хвороби ці два типи бляшок усе тісніше перемішуються в просторі. Це може бути пов’язано з тим, що в мітохондріальних бляшках накопичується багато білка-попередника амілоїду (APP), з якого утворюються бета-амілоїдні пептиди.
У мишачій моделі перші скупчення MPs з’являлися вже приблизно у 15 тижнів життя, що відповідає ранній дорослості в людей. З віком їхня кількість зростала, і до 50–60 тижнів спостерігалося масове накопичення кислих мітохондрій, що вказує на серйозне падіння здатності мозку до «переробки» пошкоджених органел.
Важлива деталь: у контрольних тварин і в мозку здорових людей того ж віку таких мітохондріальних бляшок не виявили.
Бляшки всередині нейронів, а не між ними
Щоб з’ясувати, де саме в мозку найчастіше формуються MPs, дослідники пофарбували зрізи мозку трансгенних мишей за допомогою нейронального ядерного білка. Виявилося, що на відміну від класичних амілоїдних бляшок, які зазвичай лежать поза клітинами, мітохондріальні бляшки безпосередньо пов’язані з нейронами.
Клітинний біолог Сюлі Дань (Xiuli Dan), перша авторка роботи, зазначає, що ці внутрішньонейрональні бляшки можуть стати новою мішенню для терапії Альцгеймера.
Команда з’ясувала, що MPs у нейронах рідко пов’язані з тілами клітин. Натомість вони накопичуються в нейритах – аксонах і дендритах, які відходять від тіла нейрона. Саме ці відростки відповідають за передавання й приймання електричних та хімічних сигналів, що лежать в основі практично всіх функцій мозку.
Накопичення MPs, схоже, «притягує» лізосоми – органели, що працюють як внутрішньоклітинні «сміттєпереробні заводи» і розщеплюють відходи за допомогою ферментів. Але швидкість утворення мітохондріальних бляшок перевищує можливості лізосом, і це призводить до їхньої дисфункції та подальшого неконтрольованого накопичення пошкоджених мітохондрій у мозку.
Наслідки для лікування хвороби Альцгеймера
Сукупність цих результатів свідчить, що терапія Альцгеймера, ймовірно, має враховувати кілька джерел токсичності в мозку. Є дані, що пацієнти, яких імунізували проти бета-амілоїду, демонстрували успішне очищення від амілоїдних бляшок, але це не зупиняло подальшу нейродегенерацію. Одне з можливих пояснень – те, що мітохондріальні бляшки уражають саме відростки нейронів, які передають сигнали.
На думку авторів, розуміння того, як формуються MPs і як вони впливають на перебіг хвороби, може допомогти розробити стратегії, що сповільнюють або навіть запобігають Альцгеймеру. Мітохондріальні бляшки можуть стати новою діагностичною ознакою, а майбутні методи лікування, ймовірно, мають націлюватися на зменшення їхнього накопичення.
Один із можливих підходів – посилення роботи вакуолей і лізосом, які відповідають за корисну деградацію пошкоджених органел, зокрема шляхом стимуляції мітофагії до того, як вона почне давати збої.
Попередні дослідження на мишах з моделлю Альцгеймера показали, що штучна активація мітофагії може покращувати когнітивні показники та підтримувати здорове старіння мозку, зменшуючи ризик нейродегенеративних змін.
Автори роботи підсумовують, що комбіновані підходи, які одночасно націлені на бета-амілоїдні та мітохондріальні бляшки, мають великий потенціал забезпечити кращі результати лікування хвороби Альцгеймера, ніж стратегії, спрямовані лише на один тип патології.