Вчені використовували перепрограмовані CAR-Т-клітини, щоб впливати на клітини, які старіють і призводять до старіння та хвороб у пізнішому віці. Після одного курсу лікування у старих мишей покращився метаболізм і витривалість до фізичних навантажень, у той час як молоді особини старіли повільніше і були менш схильні до таких вікових захворювань, як ожиріння та діабет.
У рамках нового дослідження вчені з лабораторії Колд-Спрінг-Харбор (CSHL) у Нью-Йорку виявили, що CAR-Т-клітини можна перепрограмувати, щоб вони націлювалися на старіючі, сенесцентні клітини, які, як вважається, беруть участь у старінні та розвитку вікових захворювань.
Т-клітини виконують вирішальну роль в імунній системі організму. Вони атакують клітини, інфіковані вірусом або іншим патогеном і підтримують клітини у виробленні антитіл. Їх також можна спроєктувати для боротьби із раком. При CAR-Т-клітинній терапії власні Т-клітини пацієнта модифікують у лабораторії для поверхневих білків — химерних антигенних рецепторів (CAR). Вони розпізнають та зв’язуються зі специфічними антигенами на поверхні ракових клітин, а потім знищують їх.
Сенесцентні клітини — це клітини, які перестали розмножуватися, але не загинули. Вони затримуються в організмі і продовжують виділяти хімічні речовини, які можуть спричинити запалення. У міру того, як люди старіють, і їхня імунна система стає менш ефективною в очищенні зістарених клітин, вони накопичуються, викликаючи хронічне запалення, що призводить до вікових захворювань.
Відомо, що клітини, які старіють, несуть на клітинній поверхні протеїн рецептор урокінази (uPAR). Дослідники вивчили зв’язок між цим білком та зістареними тканинами. Секвенування РНК у молодих і старих мишей показало, що експресія Plaur, гена, що кодує uPAR, була підвищена в кількох органах 20-місячних тварин порівняно з тримісячними. Миша віком від трьох до шести місяців еквівалентна людині віком від 20 до 30 років; у віці від 18 до 24 місяців — людині віком від 56 до 69 років.
- Вчені розповіли, чому фізичні вправи знімають стрес
- Як бактерії керують нашим організмом
- Предок SARS-CoV-2 почав заражати людей ще за півроку до першого спалаху в Китаї
Імуногістохімічний аналіз підтвердив вікове збільшення білка uPAR у печінці, жировій тканині, скелетних м’язах та підшлунковій залозі. Вивчаючи набори даних про тканину підшлункової залози людини, зібраних у молодих (від 0 до 6 років) та літніх людей (від 50 до 70 років) людей, дослідники виявили, що uPAR експресується у зістарених клітинах, які накопичуються з віком. У сукупності ці результати показали, що рівні uPAR-позитивних сенесцентних клітин збільшуються з віком і більшість сенесцентних клітин, виявлених у старих тканинах, експресують uPAR.
Потім дослідники створили CAR-Т-клітини, орієнтовані на uPAR, і протестували їх на мишах від 18 до 20 місяців. Після ін’єкції одноразової дози тварини, які отримували CAR-Т-клітини, були здоровішими, ніж контрольні тварини. У них покращився обмін речовин, знизився рівень глюкози в крові натще і покращилася чутливість до інсуліну, а також витривалість. Т-клітини uPAR CAR також зменшували кількість uPAR-позитивних клітин у тканинах із супутнім зниженням кількості прозапальних цитокінів. Лікування добре переносилося мишами та не було токсичним.
Коли тримісячним мишам давали «клітини молодості» — дозу CAR-Т-клітин, націлених на uPAR — дослідники помітили, що вони зберігалися протягом природної тривалості життя тварини, незважаючи на меншу кількість uPAR-позитивних клітин у молодих мишей. CAR Т-клітини виявляли в селезінці та печінці оброблених мишей через 12 місяців після початкової одноразової інфузії. Лікування також запобігло зниженню метаболізму в міру старіння мишей.
Після годування молодих мишей дієтою з високим вмістом жирів (модель ожиріння та метаболічного стресу) дослідники дали їм дозу CAR-Т-клітин uPAR. Після лікування у мишей відзначили нижчу масу тіла, оптимальні рівні глюкози в крові натще та чутливість до інсуліну. Також у тварин зменшилася кількість клітин, що старіють у підшлунковій залозі, печінці та жировій тканині. Лікування також діяло профілактично, запобігаючи метаболічній дисфункції, підвищуючи ймовірність того, що вплив на зістарені клітини за допомогою CAR T-клітин спрацює і з людьми.
Очевидна перевага нового методу лікування — – його довговічність, про що свідчать експерименти дослідника з використанням CAR-Т-клітин uPAR на молодих мишах.
Дослідження опубліковано у журналі Nature Aging.