Команда дослідників із Fred Hutch Cancer Center виявила прихований молекулярний «перемикач», який у лабораторних моделях здатен повертати агресивні, стійкі до лікування пухлини простати у стан, знову чутливий до ліків. Про це йдеться в матеріалі SciTechDaily.
Йдеться про одну конкретну молекулу транспортної РНК (тРНК), яка бере участь у синтезі білка. Вчені показали, що відновлення її нормального рівня в резистентних пухлинах робило їх знову вразливими до терапії, спрямованої на андрогеновий рецептор.
Як синтез білка пов’язаний з агресивністю пухлини
Багато сучасних методів лікування раку простати націлені на білок, який називається андрогеновим рецептором. Він «підживлює» ріст пухлини, і блокування його роботи зазвичай сповільнює хворобу. Проте з часом деякі пухлини стають менш залежними від цього рецептора, змінюють свій стан і переходять у більш агресивну форму, яка гірше реагує на терапію.
У новій роботі дослідники зосередилися на одному з етапів синтезу білка. Під час цього процесу клітини використовують інструкції, які несе інформаційна РНК (мРНК), а транспортні РНК «зчитують» ці інструкції й доставляють відповідні амінокислоти для збирання білка.
Довгий час тРНК розглядали переважно як допоміжні молекули, що виконують технічну роль у клітині. Однак команда під керівництвом Ендрю Хсіє (Andrew Hsieh) показала, що тРНК можуть активно формувати «ідентичність» ракових клітин і впливати на їхню поведінку.
Одна тРНК як перемикач стану клітини
Перша авторка дослідження Єн Су Кім (Yeon Soo Kim) вивчала, як саме процес побудови білка пов’язаний із розвитком стійкості до лікування. Раніше вже було відомо, що під час прогресування раку змінюються геномні мутації та робота транскрипційних факторів, що може приводити до резистентності. Тепер дослідницю цікавило, яку роль відіграє етап трансляції мРНК, тобто безпосередньо синтез білка.
Кім проаналізувала лінії клітин раку простати, мишачі моделі та зразки пухлинних тканин пацієнтів. У всіх цих системах вона виявила одну специфічну транспортну РНК — tRNA1Arg(UCU), рівень якої був високим у пухлинах, що залишалися залежними від андрогенового рецептора.
Навпаки, у пухлинах, які стали менш залежними від рецептора і погано реагували на лікування, кількість цієї тРНК була зниженою. Коли ж у подальших експериментах дослідники «постачали» додаткову tRNA1Arg(UCU) у резистентні пухлини, їхня чутливість до препаратів, що блокують андрогеновий рецептор, відновлювалася.
За словами авторів, їм вдалося перевести клітини з андроген-рецепторзалежного стану в незалежний і навпаки, маніпулюючи лише однією тРНК. Це особливо важливо, адже зміна «ідентичності» клітин вважається однією з ключових причин, чому рак простати стає стійким до терапії. Виявлена молекула, схоже, може впливати на те, чи залишаються клітини в чутливому до ліків стані, чи переходять у більш агресивний.
Новий потенційний біомаркер і мішень для терапії
Команда Кім та Хсіє зараз вивчає, чи може tRNA1Arg(UCU) стати біомаркером агресивного раку простати або ж безпосередньою терапевтичною мішенню. У першому випадку її рівень у пухлині міг би підказувати лікарям, які саме схеми лікування обрати. У другому — з’явилася б можливість розробляти нові підходи, що змінюють стан клітини через вплив на тРНК.
У цьому дослідженні рак простати розглядали як зразкову модель для вивчення змін клітинного стану, залежних від тРНК. Втім, на думку дослідників, на цьому все не обмежується. Подібний підхід можна застосувати до інших пухлин, які після лікування «переключають» свою ідентичність, зокрема раку легенів і молочної залози.
Автори наголошують, що їхні висновки поки що базуються на лабораторних моделях, і потрібні подальші роботи, аби зрозуміти, як ці механізми можна безпечно та ефективно використати в реальній клінічній практиці. Проте виявлений молекулярний перемикач відкриває новий напрям для вивчення резистентності раку до терапії й точнішого добору лікування для пацієнтів.