Нобелівську премію з фізіології і медицини присудили американцям Грегу Семензе, Вільяму Келіну і англійцю Петеру Раткліффу, що відкрили молекулярні механізми пристосування клітини до рівня кисню.
Завдяки цьому наука і медицина отримали виключно важливі для людства відомості про причини виникнення цілого ряду захворювань, інсультів, інфарктів, раку.
Знайти і знешкодити гіпоксичний фактор
До початку XX століття вже було загально відомо, як організм реагує на зміну рівня кисню в крові. Якщо його мало — цей стан називають гіпоксією — підвищується концентрація гормону еритропоетину (EPO) і починають посилено вироблятися червоні кров’яні тільця. Але молекулярний і генетичний механізми цього процесу залишалися неясними.
Грег Семенза (Gregg Semenza) з Університету Джона Хопкінса і Петер Раткліфф (Peter Ratcliffe) з Оксфорда встановили, що до рівня кисню чутливі всі клітини організму, а не тільки клітини нирок, де виробляється еритропоетин.
З 1991 по 2001 рік Грег Семенза відкрив гіпоксією індукований фактор і його кислорозчинну деградацію. Це привело до розуміння молекулярних і генетичних механізмів боротьби клітини з нестачею кисню
У 1991 році Семенза відкрив білок, що активується при гіпоксії, — так званий індукований гіпоксією фактор (hypoxia-inducible factor, HIF). Крім того, вчений виявив спеціалізований фактор HIF-1 альфа, який регулює роботу безлічі генів. Такі молекули називають транскрипцією. Зараз відомо більше ста генів, на функціонування яких так чи інакше впливає HIF-1a.
Відстежувати рівень кисню критично важливо, адже це головне джерело енергії клітин. У звичайних умовах, коли кисень в нормі, в клітинах мало білка HIF-1a. Він просто руйнується. Цей називають кислорозчинною деградацією.
З попередніх робіт було відомо, що HIF-1a у звичайних умовах несе на собі ярлик — невеликий шматок білка убіквітину. По ній його розпізнає протеасома — комплекс білків, які переробляють різні непотрібні для клітини молекули. Але як виникає мітка, було незрозуміло.
Це з’ясував Вільям Келін (William Kaelin), фахівець з пухлин, що займався проблемою спадкового захворювання Гіппеля-Ліндау (von Hippel-Lindau, VHL), що підвищує ризик раку у носіїв мутації в гені VHL. Виявилося, що це заслуга білка, який виробляється VHL і таким чином запускає процес його деградації при нормальному рівні кисню.
Чому ми можемо жити в горах
Отже, у звичайних умовах гіпоксичний фактор в клітині пригнічений, його мало. Коли ж концентрація кисню знижується — наприклад, в горах на великій висоті, де розріджена атмосфера, або в результаті травми або хвороби — скорочується кровотік, і зміст HIF-1a підвищується.
Його роль в організмі важко переоцінити. По-перше, він регулює найважливіші процеси в клітині, необхідні для її виживання, — зокрема, перероблення глюкози. По-друге, бере участь у ангіогенезі — утворення нових кровоносних судин в органах. Крім того, впливає на кровотворення і, нарешті, він здатний пригнічувати активність мітохондрій — внутрішньоклітинних енергетичних станцій.
Ця функція ще не до кінця досліджена. Річ у тім, що в мітохондріях утворюються активні форми кисню як побічні продукти реакцій. У здоровій клітині вони утилізуються без шкоди, але якщо клітина погано себе почуває, процес очищення ускладнюється, вільні радикали, що накопичуються, ушкоджують її. Щоб не допустити цього, гіпоксичний фактор гальмує роботу мітохондрій, що, в свою чергу, теж веде до пригнічення клітини.
Якщо з якихось причин гіпоксичний фактор перестає діяти, різко підвищується ризик інсультів і інфарктів. Це саме те, що відбувається в старіючому організмі. Навпаки, при надмірній його активності зростає ризик онкологічного захворювання. Річ у тім, що HIF-1a може пригнічувати природний процес клітинної загибелі (апоптоз). З одного боку, це подовжує життя клітини і збільшує її шанси на одужання. А з іншого — сприяє утворенню пухлини, яка є не що інше, як неконтрольований поділ клітин. Крім того, злоякісна пухлина супроводжується гіпоксією. Це активує HIF-1a, в пухлини починають формуватися нові судини і роблять її дуже стійкою до лікування.
Примітно, що гіпоксичний фактор є у всіх організмів, включаючи одноклітинні, що говорить про дуже давній, універсальний механізм пристосування до змін рівня кисню в крові. Причому люди зазвичай погано або середньо переносять гіпоксію. Тому для них HIF відіграє ключову роль.
Роботи Семензи, Раткліффа і Келіна відкрили ще один шлях боротьби з раком і хворобами серцево-судинної системи — через регуляцію HIF-1a. Якщо погасити його синтез в пухлини або прискорити розпад, ракові клітини почнуть гинути від кисневого голодування. Навпаки, при ішемії серця і головного мозку потрібно прискорити вироблення цього фактора і допомогти клітинам впоратися з гіпоксією.