Американські, канадські та французькі вчені провели серію експериментів на мишах і виявили у вентральній префронтальній корі мозку популяцію атипових глутаматергічних нейронів, що відповідають за перемикання між ефектами опіоїдів, які підкріплюють і викликають відразу. Звіт про дослідження було опубліковано в журналі Science.
Дія опіоїдів на систему винагороди мозку значною мірою обумовлена стимуляцією мю-опіоїдних рецепторів, які інгібують ГАМКергічні нервові закінчення, що гальмують активність дофамінергічних нейронів вентральної області покришки мозку (VTA). Це призводить до посилення дофамінергічної передачі у прилеглому ядрі та інших компонентах мезолімбічної системи, які відповідають за відчуття задоволення і підкріплення. Мю-опіоїдні рецептори також присутні в інших структурах мозку, де відсутні дофамінові рецептори, але ці структури вивчені значно менше.
Дослідження показують, що вживання опіоїдів у стандартних дозах може викликати відразу, а не підкріплення. Механізми цього ефекту практично невідомі, хоча він може відігравати значну роль у розвитку зловживання опіоїдами і залежності від них. Щоб вивчити ці механізми, команда під керівництвом Пола Кенні з Медичної школи імені Айкана вводила мишам опіоїд оксикодон або фізіологічний розчин і проводила картування мозку за білком c-Fos, який є раннім маркером збудження нейронів. Це дозволило ідентифікувати 28 ділянок мозку з високою щільністю мю-опіоїдних рецепторів, включаючи дорсальне педункулярне ядро (DPn), на якому дослідники зосередили подальшу увагу.
Використовуючи FosTRAP2-мишей з оптогенетичним конструктом для прицільної оптичної стимуляції лише тих нейронів DPn, активність яких зростала після ін’єкції оксикодону, вчені виявили, що стимуляція цих нейронів змушувала мишей уникати прийому препарату. Це вказує на те, що DPn бере участь у регуляції негативної реакції на опіоїди. Відстеження аксонів цих нейронів за допомогою флуоресцентних міток показало, що вони іннервують нейрони парабрахіальних ядер (PBn), які беруть участь у пригніченні дихання та інших фізіологічних реакціях на введення опіоїдів, а також у їхньому уникненні. Картування конектома окремих клітин методом MAP-Seq підтвердило це і показало, що багато з них також проєктуються у VTA.
Просторовий транскриптомний аналіз клітин DPn і навколишніх ділянок кори виявив у цьому ядрі рідкісну популяцію пірамідних нейронів, що експресують везикулярний глутаматний транспортер 2 (нейрони DPnvGlut2), характерний для підкіркових глутаматергічних нейронів. Відстеження їхніх аксонів показало, що ці нейрони проєктуються в PBn, а їхня оптична стимуляція спричиняла поведінку уникнення, яку можна було усунути ін’єкцією оксикодону.
Електрофізіологічна реєстрація активності DPnvGlut2 нейронів показала, що опіоїди знижують їхню збудливість. При цьому оптична стимуляція їхніх закінчень посилювала глутаматергічну збудливу імпульсацію в PBn, а опіоїди інгібували її. Генетичний нокаут мю-опіоїдних рецепторів у нейронах DPn не впливав на локомоторний стимулювальний ефект оксикодону, проте спричиняв у мишей уникнення препарату.
Додаткові експерименти показали, що стимуляція DPnvGlut2 нейронів посилює симптоми відміни у залежних від опіоїдів мишей, а їхнє вимкнення послаблює ці симптоми.