Молекула, розроблена для розмноження кровотворних стовбурових клітин, несподівано виявилася пов’язаною з механізмом виникнення агресивних пухлин мозку в дітей. Команда з Лундського університету показала, що ця сполука спричиняє в клітинах той самий тип порушень, які викликають генетичні мутації в частині дитячих ембріональних пухлин мозку, та вказала на вже існуючі ліки, які варто перевірити як потенційне лікування. Про роботу розповідає видання SciTechDaily.
Молекула UM171 і білковий комплекс CoREST
Дослідники вивчали молекулу UM171, створену в Університеті Монреаля. У дослідженнях стовбурових клітин її використовують для того, щоб збільшувати кількість кровотворних стовбурових клітин поза організмом і при цьому утримувати їх у стовбуровому стані, не даючи дозрівати до зрілих клітин крові. Це дозволяє отримувати більше клітин для трансплантацій людям із тяжкими захворюваннями крові.
Попередні роботи, зокрема в Лундському університеті, показали, що UM171 діє через білок KBTBD4. Активація цього шляху призводить до руйнування важливої групи клітинних білків, відомих як CoREST. Саме цей ефект привернув увагу науковців, адже мутації в гені KBTBD4 у деяких дитячих пухлинах мозку порушують ту саму структуру.
За словами Аґатхісварана Субраманіяма (Agatheeswaran Subramaniam) з Лундського університету, одна й та сама клітинна система страждає як від дії молекули UM171, так і від мутацій KBTBD4: у підсумку комплекс CoREST руйнується.
Медулобластома та «застряглі» клітини розвитку мозку
Частина пухлин, пов’язаних з мутаціями KBTBD4, — це медулобластоми, найпоширеніші злоякісні пухлини мозку у дітей. У Швеції щороку медулобластому діагностують приблизно в 15–20 дітей.
Медулобластома належить до групи ембріональних пухлин мозку. Вважається, що такі пухлини розвиваються, коли незрілі клітини у зростаючому мозку не проходять нормальне дозрівання, а продовжують безконтрольно ділитися. Пухлини з мутаціями KBTBD4 виникають дуже рано під час розвитку мозку, тому їх особливо складно відтворити в лабораторних моделях.
Попри те, що і UM171, і мутації KBTBD4 руйнують CoREST, між ними є ключова відмінність. Дія молекули тимчасова, тоді як мутації призводять до тривалого дефіциту CoREST і можуть «фіксувати» клітини в стані, подібному до стовбурових.
На думку докторанта Рохіта Сівапрасада (Rohit Sivaprasad), така довготривала нестача CoREST означає, що клітини залишаються «заблокованими» в стовбуроподібному стані. Це може сприяти розвитку ембріональних пухлин, зокрема медулобластом.
Відомі ліки проти наслідків мутацій
Схожість дії UM171 і мутацій KBTBD4 дала дослідникам інструмент, щоб шукати препарати, здатні компенсувати ефекти цих мутацій. У масштабному скринінгу ліків вони виявили групу сполук, які змогли протидіяти порушенням, — це HDAC-інгібітори.
HDAC-інгібітори впливають на активність генів усередині клітин, змінюючи роботу ферментів, що регулюють «упаковку» ДНК. Деякі препарати цього класу вже затверджені для інших показань, тому підхід науковці описують як репозиціонування ліків — перевірку вже відомих засобів для лікування нових захворювань.
Зараз ці результати поки що попередні. Експерименти проводилися в лабораторії на кровотворних стовбурових клітинах, а не безпосередньо на клітинах медулобластоми. Тому досі невідомо, чи зможуть ті самі препарати ефективно діяти проти самих пухлин мозку.
Команда наголошує, що наступний крок — протестувати відібрані HDAC-інгібітори вже на моделях медулобластоми, щоб з’ясувати, чи справді виявлений механізм створює «терапевтичну вразливість», яку можна використати в майбутніх методах лікування.
Автори підкреслюють, що інколи в фундаментальних дослідженнях виявляють базовий механізм, який допомагає одночасно відповісти на кілька клінічних запитань. У цьому випадку робота зі стовбуровими клітинами крові відкрила новий напрям для пошуку терапії проти дитячих пухлин мозку, але підтвердження ефективності підходу ще попереду.