Німецькі вчені в експериментах in vitro та in vivo з’ясували, що сенсорне сприйняття їжі швидко індукує фрагментацію мітохондрій у печінці за допомогою протеїнкінази В/АКТ-залежного фосфорилювання серину 131 фактора поділу мітохондрій (MFFS131). Така реакція запускалася активацією нейронів, що експресують гіпоталамічний проопіомеланокортин (POMC-нейрони), і сприяла підвищенню чутливості до інсуліну. Результати дослідження опубліковані в журналі Science.
Мозкова фаза травлення, за якої у відповідь на умовно рефлекторні стимули (наприклад, запах і вигляд їжі) запускається шлункова секреція і різні метаболічні шляхи, дає змогу організму швидко реагувати на очікувані метаболічні “завдання”. При цьому нейронні та молекулярні механізми, що лежать в основі регуляції випереджальних змін у печінці під час переходу від голодування до прийому їжі, залишаються лише частково вивченими.
Відомо, що ключовими регуляторами харчової поведінки та модифікаторами метаболізму глюкози й ліпідів у печінці виступають нейрони дугоподібного ядра гіпоталамуса – AgRP-нейрони та нейрони, що експресують проопіомеланокортин (POMC-нейрони).
Раніше вважалося, що вони поступово і повільно модулюють свою активність за допомогою ендокринних сигналів зворотного зв’язку з периферії, але тепер учені знають, що ці нейрони швидко активуються під час сенсорного сприйняття їжі для прогностичних завдань. Причому найважливішим посередником мозкової фази виступають саме POMC-нейрони. Однак не до кінця зрозуміла роль цих нейронів у регуляторних механізмах мітохондріальної динаміки клітин печінки, що має істотний вплив на системний і печінковий метаболізм глюкози та на розвиток резистентності до інсуліну.
Дослідницька група під керівництвом Єнса Брюнінга (Jens Bruning) з Інституту дослідження метаболізму Товариства Макса Планка провела серію експериментів in vitro та in vivo, щоб з’ясувати як стимуляція POMC-нейронів запахом і смаком їжі впливає на активність мітохондрій печінки.
Спочатку вчені перевірили за допомогою фосфопротеомного аналізу, чи достатньо сенсорного сприйняття їжі для зміни фосфорилювання білків у мітохондріях печінки. Для цього миші голодували протягом 16 годин, потім їм давали можливість бачити і відчувати корм у недоступній клітці протягом 5, 10 або 30 хвилин. Іншим голодуючим мишам дозволили вживати їжу. Як сприйняття їжі, так і вживання їжі призводили до підвищеного рівня фосфорилювання серину 131 мітохондріального фактора ділення (мишачий MFF Uniprot accession Q6PCP5 – MFFpS131), еквівалентного людському MFFpS157, протягом усього періоду часу, що дорівнював 5, 10 і 30 хвилинам після вживання їжі в клітці.
Потім учені досліджували процеси фосфорилювання в печінці миші при оптогенетичній активації POMC-нейронів після шести годин голодування. Такий вплив призводив до схожих кластерів фосфорилювання в тій самій ділянці MFFpS131, що активується під час сенсорного сприйняття їжі та вживання їжі. Оскільки відомо, що досліджуваний мітохондріальний фактор ділення відіграє вирішальну роль у модуляції динаміки та архітектури мітохондрій, дослідники також вивчили морфологію мітохондрій під час сенсорного сприйняття їжі та приймання їжі за допомогою просвічувальної електронної мікроскопії.
З’ясувалося, що сенсорного сприйняття їжі було достатньо, щоб викликати зміни в морфології мітохондрій протягом декількох хвилин аналогічні тим, що отримували корм. Це ж спостерігалося при оптогенетичній активації POMC-нейронів.
Подальший аналіз показав, що зміни активності фосфорилювання в мітохондріях печінки при сенсорному сприйнятті їжі пов’язані з активацією протеїнкінази B/AKT. Щоб визначити функціональні наслідки фосфорилювання MFFS131, вчені створили дві модифіковані моделі мишей: одну лінію мишей, в якій MFFS131 не може бути фосфорильованим, та іншу лінію, в якій імітується постійне фосфорилювання MFFS131.
Миші, у яких не відбувалося фосфорилювання, демонстрували більш злиту мітохондріальну мережу порівняно з контрольною групою тварин, а високий рівень фосфорилювання, навпаки, сприяв більшій фрагментації мітохондріальної мережі печінки. Миші з гомозиготною нефосфорильованою мутацією MFFS131 не показали будь-яких змін у масі тіла, складі тіла або толерантності до глюкози порівняно з контрольною групою, але показали помірне зниження чутливості до інсуліну.
Науковці доходять висновку, що AKT-залежне фосфорилювання MFFS131 і динамічна фрагментація мітохондрій необхідні для ефективного придушення вироблення глюкози печінкою, спричиненого інсуліном. Надалі можлива розробка терапевтичних підходів у лікуванні діабету та ожиріння, заснованих на впливі на ці молекулярні механізми.