Дослідження клітин пацієнтів із Х-зчепленою центронуклеарною міопатією — рідкісним спадковим захворюванням м’язів – пролили світло на нормальну та патологічну реакцію клітини на голодування. Виявилося, нестача харчування змінює форму системи внутрішньоклітинних мембран (ендоплазматичного ретикулума) і змушує мітохондрії зливатися воєдино.
Едоплазматичний ретукулум © John Leibler
Для нормальної роботи клітин потрібно безперебійне надходження енергії. Однак при голодуванні, коли приплив поживних речовин припиняється, метаболізм клітини повинен змінюватися так, щоб продовжити підтримувати себе завдяки альтернативних механізмів.
Автори нової статті в Science з’ясували, як саме людські клітини пристосовуються до нестачі харчування. Цікаво, що для цього їм довелося розглянути рідкісне генетичне захворювання м’язів — Х-зчеплену центронуклеарну міопатію (X-linked centronuclear myopathy, XLCNM).
Така спадкова міопатія, як правило, зачіпає хлопчиків. Захворювання викликають мутації в одному з генів, локалізованих на статевій хромосомі X. В результаті порушується розвиток скелетних м’язів, і ті стають настільки слабкими, що дитині може бути потрібна вентиляція легенів або інвалідний візок. Хворі діти зазвичай живуть не більше 10-12 років, а в найважчих випадках помирають незабаром після народження.
При Х-зчепленій центронуклеарній міопатії виникають мутації в гені, що кодує ліпідну фосфатазу MTM1. Це фермент, який відповідає за метаболізм сигнальних ліпідів ендосом (везикул, що беруть участь у сортуванні та спрямованому транспорті всередині клітини).
- ЦЕРН хоче побудувати прискорювач частинок за $17 млрд: він буде в 3 рази більшим за ВАК
- Через 80 років вчені зрозуміли, як атомні ядра починають обертатися після поділу
- Українці придумали штучне сало
Раніше під час досліджень мутантних м’язових клітин людини (отриманих від пацієнтів) були описані зміни їх внутрішньоклітинних мембран — точніше, ендоплазматичного ретикулума (ЕПР).
У нормальній клітині ЕПР являє собою складну переплетену мережу із замкнутих мембран — у вигляді мішків там, де прилягає до ядра або у вигляді тонких тяжів на периферії. Цей поліморфізм внутрішньоклітинної мембранної системи має функціональне значення і змінюється при генетичному дефекті.
Річ у тім, що мутації зрушують динамічну рівновагу ЕПР в сторону тонких і довгих тяжів. Їх стає більше, а мембранні «мішки» в центрі клітини виглядають продірявленими. Виявилося, точно така ж перебудова системи ЕПР відбувається в клітинах з «вимкненим» геном MTM1 в умовах голодування.
Автори нової статті з’ясували, що саме це запускає патологічні зміни форми клітин: зовнішні витягнуті тяжі ЕПР деградують і перетворюються у великі сплощені мішки. Слідом за ЕПР змінюються мітохондрії — органели, які представляють собою «електростанції» клітини. Річ у тім, що патологічний процес в сусідньому ЕПР змушує окремі мітохондрії зливатися воєдино, утворюючи величезні «супермітохондрії».
- “Зомбі-клітини” в організмі отруюють життя здоровим сусідам
- 200 мільйонів років життя в рік втрачає людство в результаті вживання тютюну
- Датчики натільних пристроїв можуть оцінювати психічне здоров’я
Як не дивно, такі аномальні «зрощені» мітохондрії набагато краще переробляють жири. Однак радіти цьому у випадку пацієнтів з XLCNM (тобто без ферменту MTM1) не доводиться: ефективна переробка, як і транспорт жирів і подібних їм сполук неможливі.
У здорових клітинах при голодуванні знижується число контактів між ЕПР і ендосомами, через що ті змінюють форму. Ось тільки у людей з XLCNM цього не відбувається: ендосоми долають «тяжіння» ЕПР. Через це мембранні нитки на периферії клітини стають більш стабільними, тоді як центральна частина ЕПР фенеструється, тобто стає «дірявою».
Оскільки тяжі зовнішнього ЕПР беруть участь в діленні мітохондрій (здатних, подібно цілим клітинам, «ділитися надвоє»), ці органели сильно дрібніють. У підсумку вони набагато гірше переробляють жири, і викликано це саме дефіцитом MTM1.
“Нам вдалося описати абсолютно новий механізм того, як різні компартменти (відокремлені один від одного мембраною «відсіки» клітини) взаємодіють один з одним так, щоб клітинний метаболізм підлаштовувався до режиму надходження їжі», — підсумував Хауке.